Actelion bringt die klinische Entwicklung seiner immunspezifischen Forschungssubstanzen voran

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Actelion bringt die klinische Entwicklung seiner immunspezifischen
Forschungssubstanzen voran
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ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ – 16. April 2015 – Actelion Ltd (SIX: ATLN) teilte
heute mit, dass das Unternehmen seine klinischen Entwicklungsaktivitäten auf dem
Gebiet von immunologischen Erkrankungen beschleunigen wird. Die Entscheidung
beruht auf einer breiten wissenschaftlichen, medizinischen und kommerziellen
Bewertung verschiedener selektiver S1P(1)-Rezeptormodulatoren, die im Rahmen der
unternehmenseigenen Forschungsaktivitäten entdeckt wurden.

Actelion hat ein Entwicklungsprogramm der Phase III für seine Leitsubstanz
Ponesimod bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose aufgenommen. Mit
der Rekrutierung von Patienten soll in Kürze begonnen werden.

Parallel dazu wird das Unternehmen Ponesimod in einer Phase-II-Studie bei
Patienten untersuchen, die unter chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung
leiden. Weiter soll ein Phase-II-Programm für einen zweiten selektiven S1P(1)-
Rezeptormodulator bei Patienten mit systemischem Lupus Erythematodes in die Wege
geleitet werden.

Dr. Jean-Paul Clozel, Chief Executive Officer von Actelion, kommentierte:
„Unsere Arbeit auf dem Gebiet der Immunologie ist nun weit genug
fortgeschritten, um die Aufnahme eines umfassenden klinischen Programms zu
rechtfertigen. Wir haben uns ein tiefes Verständnis über den klinischen Nutzen
von selektiven S1P(1)-Rezeptormodulatoren angeeignet und unsere Substanzen den
geeigneten Indikationen zugeordnet. Wir haben umfangreiche Vorarbeiten geleistet
und konnten aufbauend auf den Empfehlungen von Gesundheitsbehörden ein optimales
klinisches Entwicklungsprogramm zusammenstellen, bei dem wir klinisches Risiko,
erforderliche Investitionen, medizinischen Nutzen und Vermarktungschancen
gegeneinander abgewogen haben.“

Jean-Paul Clozel fuhr fort: „Dank unseres anhaltenden Erfolgs auf dem Gebiet der
pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) können wir unser Augenmerk nun auf das
zweite Element unserer Unternehmensstrategie richten und uns mit dem Aufbau
eines zusätzlichen Spezialitäten-Portfolios im Bereich der Immunologie befassen.
Das Vertrauen in unser Portfolio ermöglicht diesen Schritt bei gleichzeitiger
Verpflichtung zur Verbesserung unserer Rentabilität.“

ÃœBER DAS PHASE-III-PROGRAMM MIT PONESIMOD BEI MULTIPLER SKLEROSE

OPTIMUM ist eine multizentrische, randomisierte, doppelt verblindete, aktiv
kontrollierte Ãœberlegenheitsstudie mit parallelen Gruppen zum Vergleich der
Wirksamkeit und Sicherheit von Ponesimod gegenüber Teriflunomid bei Patienten
mit schubförmiger Multipler Sklerose. Ziel der Studie ist es nachzuweisen, dass
Ponesimod Krankheitsschübe wirksamer vermindert als Teriflunomid. In die
voraussichtlich etwas über drei Jahre dauernde Studie sollen etwa 1.100
Patienten einbezogen werden, die im Verhältnis 1:1 entweder mit 20 mg/täglich
Ponesimod oder 14 mg/täglich Teriflunomid behandelt werden sollen.

Dr. Guy Braunstein, Leiter Globale Klinische Entwicklung, kommentierte: „In der
noch laufenden Phase-II-Studie konnten aussagekräftige Daten zur langfristigen
Wirksamkeit und Sicherheit von Ponesimod bei Patienten mit Multipler Sklerose
erhoben werden. Einige von ihnen sind bereits seit mehr als 5 Jahre in
Behandlung. Ausserdem haben wir ein Titrationsschema identifiziert, mit dem wir
die Dosis langsam steigern können, um die bei dieser Arzneimittelklasse
bekannten Erstdosiseffekte abzuschwächen. Dieses Dosierungsschema wurde bereits
in einer spezifischen Studie getestet, deren Ergebnisse im Juni dieses Jahres
veröffentlicht werden.“

Guy Braunstein fügte hinzu: „Ponesimod zeichnet sich durch einige einzigartige
Eigenschaften aus. Hierzu zählen die Selektivität für den S1P(1)-Rezeptor, ein
rascher Wirkungseintritt, eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung und eine rasche
Reversibilität nach Absetzen des Präparats, eine wichtige Option für Ärzte in
Situationen, die  eine Wiederherstellung des Immunsystems benötigen. Wir sind
davon überzeugt, dass alle diese Eigenschaften und die gesammelten Daten im
Falle einer Zulassung Ponesimod zu einer wichtigen oralen Option im MS Markt
machen.“

Die Durchführung einer ergänzenden Studie zum Nutzen und zur Differenzierung von
Ponesimod bei Multipler Sklerose wird gegenwärtig mit verschiedenen
Gesundheitsbehörden diskutiert.

Die Entscheidung, die Entwicklung der Phase III aufzunehmen, beruht auf der
Dosisfindungsstudie der Phase IIb mit Ponesimod bei Patienten mit schubförmig-
remittierender Multipler Sklerose. In dieser Studie wurden Wirksamkeit,
Sicherheit und Verträglichkeit von Ponesimod in drei Dosisstärken bei insgesamt
464 Patienten untersucht, die 24 Wochen lang einmal täglich entweder 10, 20 oder
40 mg Ponesimod oder Placebo erhielten.

Der primäre Endpunkt dieser Studie bestand in der kumulativen Anzahl neuer
Gadolinium-anreichernder T1-gewichteter Läsionen in Magnetresonanz- (MRI)
Untersuchungen in Woche 12, 16, 20 und 24 nach Studienbeginn. Ein zweiter
entscheidender Endpunkt dieser Studie bestand in der über einen
Behandlungszeitraum von 24 Wochen gemessenen jährlichen Schubrate. Die
Ergebnisse dieser Studie wurden 2014 im Journal of Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry veröffentlicht [1].

Patienten, welche die 24 Behandlungswochen abgeschlossen hatten, erhielten die
Möglichkeit, an einer Anschlussstudie teilzunehmen. In dieser noch laufenden
Studie werden die langfristige Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von
täglich verabreichtem 10 bzw. 20 mg Ponesimod bei Patienten mit schubförmig-
remittierender Multipler Sklerose in doppelt verblindeter Form untersucht. Im
Rahmen dieser Studie werden weiterhin umfassende Sicherheits- und
Wirksamkeitsinformationen über Ponesimod in dieser Indikation erhoben, wobei
einige Patienten bereits seit mehr als 5 Jahre behandelt werden.

ÃœBER DIE PHASE-II-STUDIE MIT PONESIMOD BEI GRAFT-VERSUS-HOST-ERKRANKUNGEN

Actelion wird eine offene, einarmige Studie der Phase II initiieren, bei der die
involvierten Patienten jeweils mit steigenden Dosen behandelt werden. Ziel ist
die Untersuchung der biologischen Aktivität, sowie der Sicherheit,
Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Ponesimod bei Patienten mit moderater
oder schwerer Graft-versus-Host-Erkrankung, die auf die Erst- bzw.
Zweitbehandlung unzureichend reagiert haben. Im Rahmen der Studie soll
ausserdem die klinische Ansprechbarkeit der Patienten auf Ponesimod untersucht
werden. Insgesamt sollen etwa 30 Patienten in die Studie einbezogen werden und
im Verlauf von 24 Wochen täglich anfangs 5 mg, später 10 mg und schliesslich 20
mg Ponesimod erhalten. Die Studie wird in etwa 10 klinischen Zentren in den USA
durchgeführt und soll voraussichtlich 18 Monate dauern.

ÃœBER DIE PHASE-II-STUDIE MIT DEM NACHFOLGEMOLEKÃœL VON ACTELIONS S1P(1 )BEI
SYMSTEMISCHEM LUPUS ERYTHEMATODES

Actelion wird eine prospektive, multizentrische, internationale, randomisierte,
placebokontrollierte und doppelt verblindete Dosis-Wirkungsstudie zur Ermittlung
der biologischen Aktivität, Sicherheit und Verträglichkeit von Actelions zweitem
S1P(1)-Rezeptormodulator bei erwachsenen Patienten mit systemischem Lupus
Erythematodes durchführen. Im Rahmen der Studie sollen etwa 64 Patienten über
einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen täglich entweder 0,5, 1, 2 oder 4 mg des
zweiten S1P(1)-Rezeptormodulators erhalten. Die Studie soll über einen Zeitraum
von ungefähr 20 Monaten an rund 20 klinischen Zentren stattfinden.

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ANMERKUNGEN FÃœR HERAUSGEBER

ÃœBER PONESIMOD

Ponesimod ist ein oral aktiver, selektiver Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-1-
(S1P(1))-Immunmodulator. Ponesimod blockiert die Migration von Lymphozyten aus
den Lymphknoten, vermindert dadurch die Zahl der im Blut zirkulierenden
Lymphozyten und verhindert somit das Eindringen von Lymphozyten in das
Zielgewebe. In Korrelation mit der eingesetzten Dosis kommt es zu einer raschen
Verminderung der zirkulierenden Lymphozyten, die bei gleichbleibender Dosierung
aufrechterhalten bleibt. Nach Absetzen der Behandlung steigt die Zahl der
Lymphozyten schnell wieder an. Erste Resultate lassen annehmen, dass Ponesimod
keine lymphotoxische Aktivität durch Zerstörung von Lymphozyten oder die
Beeinträchtigung ihrer zellulären Funktionen aufweist. Andere Blutkörperchen wie
beispielsweise die Zellen des angeborenen Immunsystems bleiben weitgehend
unangetastet. Deshalb gilt Ponesimod als vielversprechende neue orale Substanz
für die Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen.

ÃœBER MULTIPLE SKLEROSE [2,3]

Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems
(ZNS) und die häufigste Ursache progressiver neurologischer Behinderungen bei
jungen Erwachsenen. MS ist das Ergebnis einer Abfolge von physiologischen
Prozessen: ausgehend von einer Aktivierung des Immunsystems kommt es zu akuten
verstreuten herdförmig, entzündlich-demyelinisierenden Läsionen und einem
Verlust von Nervenfasern, die nur teilweise wiederhergestellt werden. Die Folge
sind chronische, an verschiedenen Stellen auftretende herdförmige
Nervenfaserschäden (Plaques) in Gehirn und Rückenmark.
Patienten, die an MS leiden, werden mit einer Vielzahl heterogener klinischer
Symptome, einem unberechenbaren Krankheitsverlauf und unterschiedlichen
Prognosen konfrontiert. Die Vielzahl der Symptome von MS ist die Folge einer
Entmarkung der Nervenfasern, durch die die Ãœbertragung der Nervenimpulse an den
verschiedenen Läsionsherden im Gehirn und des Rückenmarks gebremst oder
blockiert wird. Aufgrund wiederholt auftretender Krankheitsschübe kann es
allmählich zu einem Verlust von neurologischen Funktionen kommen.

Von 100.000 Personen erkranken jährlich etwa sieben an MS. Die (genaue)
Krankheitsursache ist bisher noch ungeklärt. Die Prävalenzrate liegt je nach
ethnischer Zugehörigkeit und geographischer Breite zwischen 50 bis 120 pro
100.000 Einwohnern. Gemäss der vorherrschenden wissenschaftlichen Meinung
handelt es sich bei MS um eine immunbedingte, demyelinisierende Krankheit, die
bei entsprechender genetischer Prädisposition durch unbekannte Umweltfaktoren
ausgelöst wird.
ÃœBER CHRONISCHE GRAFT-VERSUS-HOST-ERKRANKUNG

Die chronische Graft-versus-Host-Erkrankung ist ein vielgestaltiges Syndrom, das
auch durch Autoimmunreaktionen gekennzeichnet ist. Die chronische Graft-versus-
Host-Erkrankung ist die schwerste und häufigste langfristige Komplikation von
allogenen, hämatopoetischen Stammzelltransplantationen und führt häufig zum Tod
der betroffenen Patienten [4].

Die Krankheit, die im Schnitt vier bis sechs Monate nach einer Transplantation
auftritt [5], kann zahlreiche Gewebe oder Organe betreffen, so beispielsweise
die Haut und das Unterhautbindegewebe, Tränen- und Speicheldrüsen, die
Mundschleimhaut, Lungen, Speiseröhre, Gelenke, den Gastrointestinaltrakt und die
Leber [6].

Zu den typischen Merkmalen und Symptomen der chronischen Graft-versus-Host-
Erkrankung zählen unter anderem das Sicca-Syndrom (trockene Augen und
Mundhöhle), obstruktive Bronchiolitis (Entzündung der Bronchiolen) sowie
flechtenartige oder sklerotische Hautveränderungen. Die chronische Graft-versus-
Host-Erkrankung weist darüber hinaus Merkmale und Symptome auf, die den
typischen Symptomen einer akuten Graft-versus-Host-Erkrankung ähneln, so zum
Beispiel entzündlicher Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und
cholestatische (durch einen Rückstau der Gallenflüssigkeit verursachte)
Lebererkrankung [7]. Zu den Risikofaktoren für chronische Graft-versus-Host-
Erkrankung zählen die Verwendung von mobilisierten Blutzell-Transplantaten, die
fehlende Ãœbereinstimmung des humanen Leukozyten-Antigens (HLA) bei Spender und
Empfänger, fortgeschrittenes Alter der Patienten und insbesondere eine
vorangegangene akute Graft-versus-Host-Erkrankung. Das Krankheitsrisiko kann
durch eine Reduktion von T-Zellen im Transplantat oder im Rahmen der
Patientenkonditionierung vor der Transplantation durch die Behandlung des
Empfängers mit gegen T-Zellen gerichteten Antikörpern vermindert werden [6]. Bei
der Behandlung von chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung werden
entzündungshemmende und immunsuppressive Medikamente eingesetzt.

ÃœBER DEN ZWEITEN SELEKTIVEN S1P(1)-REZEPTORMODULATOR VON ACTELION

Der zweite selektive S1P(1)-Rezeptormodulator von Actelion ist wirksam und oral
aktiv. Er blockiert die Migration von Lymphozyten aus den Lymphorganen und
vermindert dadurch die Anzahl zirkulierender T- und B-Effektorzellen, die in die
Zielorgane eindringen können. Dieser pharmakodynamische Effekt bleibt erhalten,
solange das Präparat in der erforderlichen täglichen Dosis eingenommen wird und
verschwindet nach Absetzen der Therapie.

ÃœBER SYSTEMISCHEN LUPUS ERYTHEMATODES

Systemischer Lupus erythematodes ist eine komplexe, heterogene
Autoimmunerkrankung mit unbekannter Ursache, die durch die Produktion von
pathogenen Antikörpern, Ablagerungen von Immunkomplexen im Gewebe und
Gewebeschäden in verschiedenen Organsystemen charakterisiert ist. Es wird
angenommen, dass spezifische T- und B-Zellen sowie das angeborene Immunsystem
eine entscheidende Rolle bei der Pathophysiologie der Krankheit spielen.

Systemischer Lupus Erythematodes betrifft in erster Linie junge Frauen im Alter
von 15 bis 40 Jahren [8, 9]. Frauen erkranken 7 bis 10 mal häufiger als Männer
[10]. Der natürliche Verlauf von systemischem Lupus erythematodes ist durch
Krankheitsschübe oder Aufflackern der Symptome, gefolgt von Phasen der Remission
gekennzeichnet. Der Ausgang der Krankheit ist sehr unterschiedlich und reicht
von verlängerten Phasen der Remission über schwere Krankheitsstadien infolge von
fortschreitenden Organschäden bis hin zum Tod.

Zu den klinischen Symptomen zählen unter anderem Hautausschläge, Arthritis,
Anämie, Blutplättchenmangel, Serositis, Nierenentzündungen, Krampfanfälle und
Psychosen [11]. Für die Behandlung von systemischem Lupus erythematodes werden
gegenwärtig Entzündungshemmer und Immunsuppressiva eingesetzt. Dank verbesserter
Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten konnte die Lebenserwartung von Patienten
mit systemischem Lupus erythematodes von etwa 4 Jahren in 50 Prozent der Fälle
in den 1950er Jahren zu heute 15 Jahre in 80 Prozent der Fälle erhöht werden
[12].

ÃœBER S1P REZEPTOREN

Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein von Erythrozyten (roten Blutkörperchen),
Blutplättchen, Mastzellen und anderen Zelltypen freigesetztes Phospholipid. Nach
heutigem Wissensstand ist davon auszugehen, dass S1P mindestens fünf
unterschiedliche, an der Zelloberfläche vorkommende G-Protein-gekoppelte
Rezeptoren (G-protein coupled receptors, GPCRs) stimuliert: S1P(1,2,3,4), und
(5). Die Aktivierung dieser GPCRs verändert eine Vielzahl komplexer biologischer
Reaktionen wie beispielsweise Lymphozytenmigration, Proliferation von
Endothelzellen, Verengung der Blutgefässe sowie Veränderung der Herzfrequenz.

LITERATURHINWEISE

1. Olsson T et al. Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: A
randomized trial. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2014 Nov;85(11):1198-208.
doi: 10.1136/jnnp-2013-307282. Epub 2014 Mar 21.
2. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2002;359:1221-31.
3. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008;372:1502-18.
4. Garnett C, Pavlu J. Treament and management of graft-versus-host disease:
improving response and survival. Ther Adv Hematol 2013. 4:366-378.
5. Lee SJ, Flowers MED. Recognizing and managing chronic graft-versus-host-
disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008; 134-140
6. Martin PJ, et al. Treatment of chronic graft-versus-host disease: past,
present and future. Korean J Hematol 2011.46:153-163.
7. Weisdorf D. GVHD – the nuts and bolts. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program 2007;62-67.
8. Borchers AT, et al. The geoepidemiology of systemic lupus erythematosus.
Autoimmun Rev. 2010 Mar;9(5):A277-87.
9. Pons-Estel GJ, et al. Understanding the epidemiology and progression of
systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2010 Feb;39(4):257-68.
10. Govoni M, et al. Incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus
in a district of north Italy. Lupus. 2006;15:110-113.
11. Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus. The New England
journal of medicine 2008; 358:929-39.
12. Abu-Shakra M, et al. Mortality studies in systemic lupus erythematosus.
Results from a single center. I. Causes of death. J Rheumatol
1995;22(7):1259-64.

Actelion Ltd.

Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf
die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für
Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie
(PAH). Unser PAH-Portfolio deckt das Krankheitsspektrum der WHO-Funktionsklassen
II bis IV ab und umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und intravenösen
Therapie. Actelion verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in
allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch
Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-
Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer
Sklerose sowie Mycosis fungoides bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über  2.400
engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent,
darunter Europa, die Vereinigten Staaten, Japan, China, Russland und Mexiko. Der
Hauptsitz des Unternehmens befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

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Entwicklungsprogramme der Gesellschaft und den damit in Zusammenhang stehenden
Aufwänden, Beschriebe von neuen Produkten, welche voraussichtlich durch die
Gesellschaft zum Markt gebracht werden und die Nachfrage für solche bereits
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zukunftsgerichtete Aussagen reflektieren die gegenwärtigen Ansichten der
Gesellschaft bezüglich dieser zukünftigen Ereignisse und unterliegen bekannten
und unbekannten Risiken, Unsicherheiten und Annahmen. Viele Faktoren können die
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Source: Actelion Pharmaceuticals Ltd via GlobeNewswire
[HUG#1911508]