Actelion gibt Markteinführung von Uptravi (Selexipag) in Deutschland bekannt

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* Marktzulassung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfolgte
am 12. Mai 2016 durch die Europäische Kommission
* Uptravi wird Patienten in Deutschland ab dem 15. Juni 2016 zur Verfügung
stehen

FREIBURG, DEUTSCHLAND und ALLSCHWIL, SCHWEIZ – 15. Juni 2016 – Actelion (SIX:
ATLN) gab heute die Markteinführung des oral aktiven, selektiven Prostazyklin-
IP-Rezeptor-Agonisten Uptravi(®) (Selexipag) zur Behandlung der pulmonalen
arteriellen Hypertonie in Deutschland bekannt.

Uptravi ist indiziert zur langfristigen Behandlung erwachsener Patienten mit
pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen (FC) II-III,
entweder als Kombinationstherapie bei Patienten, deren Erkrankung durch den
Einsatz eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) nur ungenügend kontrolliert
werden kann, und/oder in Verbindung mit einem Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE-5)-
Inhibitor oder als Monotherapie bei Patienten, für welche diese Therapien nicht
geeignet sind. Die Wirksamkeit wurde in einer Population von Patienten mit
idiopathischer und erblich bedingter PAH, PAH infolge von
Bindegewebserkrankungen sowie PAH in Verbindung mit einem korrigierten
angeborenen Herzfehler gezeigt. [1]

Das EU-Label von Uptravi (welches ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und
synthetisiert wurde), basiert teilweise auf der Phase-III-Studie GRIPHON, deren
Ergebnisse im Dezember 2015 im New England Journal of Medicine veröffentlicht
wurden. In dieser plazebokontrollierten Studie, der bislang grössten in PAH,
konnte die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Selexipag bei PAH-
Patienten mit Symptomen der WHO-Funktionsklassen II-III nachgewiesen werden.
Dabei konnte aufgezeigt werden, dass Selexipag das Risiko eines Morbiditäts-
bzw. Mortalitätsereignisses um 40 Prozent reduzierte. [2]

Professor H. Ardeschir Ghofrani vom Universitätsklinikum Giessen, Deutschland,
kommentierte: „Uptravi bietet eine oral anwendbare Therapie, die wirksam auf den
Prostazyklin-Signalweg abzielt und das Fortschreiten der pulmonalen arteriellen
Hypertonie signifikant verzögert. Die Wirksamkeit von Uptravi wird gestützt
durch aussagekräftige Outcome-Daten in Kombination mit einem ERA oder einem PDE-
5-Inhibitor und sogar in Kombination mit beiden Präparaten. Dies eröffnet uns
die Möglichkeit, mehr oral anwendbare Kombinationstherapien im Frühstadium der
Krankheit einzusetzen, welche die langfristigen Perspektiven für Patienten
nachweislich verbessern.“

Michael Danzl, General Manager von Actelion Deutschland, erklärte: „Die
Verfügbarkeit von Uptravi ist ein Meilenstein für PAH-Patienten in Deutschland.
Bisher waren die auf den Prostazyklin-Signalweg abzielenden
Therapiemöglichkeiten begrenzt und für die Patienten sehr belastend. Mit Uptravi
steht nun für alle drei etablierten Signalwege eine orale Behandlungsoption zur
Verfügung.“

Hans Dieter Kulla, Vorsitzender von „pulmonale hypertonie e.V.“, ergänzte: „Die
Einführung dieses neuen Produkts ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur
bestmöglichen Behandlung für PAH-Patienten in Deutschland. Wir hoffen, dass
Uptravi vielen Patienten noch bessere langfristige Perspektiven eröffnet und
damit letztlich auch ihren Familien und Betreuungspersonen hilft.“

Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer plazebokontrollierten
Langzeitstudie (GRIPHON-Studie) untersucht, an der 1156 Patienten mit
symptomatischer PAH teilnahmen. In dieser Studie betrug die Expositionszeit für
Uptravi bis zu 4,2 Jahre, wobei die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 1,4
Jahren lag.

Folgende Nebenwirkungen traten im Verlauf der Studie häufiger im Zusammenhang
mit Uptravi als mit Plazebo auf (häufiger als oder gleich 3%): Kopfschmerzen,
Durchfall, Kieferschmerzen, Ãœbelkeit, Muskelschmerzen, Erbrechen, Schmerzen in
den Extremitäten, Hitzewallungen, Gelenkschmerzen, Anämie, verminderter Appetit
und Hautrötungen. Diese Reaktionen traten häufiger in der Titrierungsphase auf.
Bei einem Prozent (n=8) der mit Uptravi behandelten Patienten wurde eine
Überfunktion der Schilddrüse festgestellt, nicht jedoch bei Plazebo.

Uptravi ist in folgenden Dosierungen erhältlich: 200 mcg [hellgelbe Tablette mit
der Prägung 2], 400 mcg [rote Tablette mit der Prägung 4], 600 mcg [hellviolette
Tablette mit der Prägung 6], 800 mcg [grüne Tablette mit der Prägung 8], 1000
mcg [orange Tablette mit der Prägung 10], 1200 mcg [dunkelviolette Tablette mit
der Prägung 12], 1400 mcg [dunkelgelbe Tablette mit der Prägung 14], 1600 mcg
[braune Tablette mit der Prägung 16]. Die kompletten Verschreibungsinformationen
für medizinische Fachpersonen sind auf www.actelion.com verfügbar.

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ANMERKUNGEN FÃœR HERAUSGEBER

ZULASSUNGSSTATUS VON SELEXIPAG
Die Marktzulassung erfolgte bisher in den USA (21. Dezember 2015), in Kanada
(21. Januar 2016), Neuseeland (17. März 2016), Australien (18. März 2016),
Südkorea (11. Mai 2016) und durch die Europäische Kommission (12. Mai 2016).
Registrierungsdossiers an andere Gesundheitsbehörden werden fortlaufend
eingereicht; derzeit werden die Unterlagen in Japan, der Schweiz, Taiwan und der
Türkei geprüft.

ÜBER UPTRAVI(®) (SELEXIPAG) [3-7]
Uptravi (Selexipag), ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und
synthetisiert, ist ein oral wirksamer, selektiver Prostazyklin- IP-Rezeptor-
Agonist.

Uptravi und sein wichtigster Metabolit binden selektiv an den Prostazyklin-
Rezeptor (auch als IP-Rezeptor bezeichnet). Der IP-Rezeptor ist einer von fünf
wichtigen Prostanoid-Rezeptoren (IP, EP, DP, TP, FP). Prostazyklin aktiviert den
IP-Rezeptor, was eine Erweiterung der Gefässe bewirkt und die Proliferation
glatter Muskelzellen in den Gefässen verhindert.

ÃœBER DIE GRIPHON-STUDIE [2]
GRIPHON (Prostacyclin (PGI(2)) Receptor agonist In Pulmonary arterial
HypertensiON – Prostazyklin (PGI(2))-Rezeptor-Agonist bei pulmonaler arterieller
Hypertonie )  war eine randomisierte, multizentrische, plazebo-kontrollierte
Doppelblindstudie zur Bewertung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit von
oral an Patienten mit PAH verabreichtem Selexipag.

Die GRIPHON-Studie war die bisher grösste, auf klinische Ereignisse
ausgerichtete, randomisierte PAH-Kontrollstudie. Sie umfasste 1156 Patienten,
die in 181 Zentren in 39 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa und dem
asiatisch-pazifischen Raum untersucht wurden. Die Patienten erhielten zweimal
täglich entweder Selexipag oder Plazebo – dies nach Bedarf zusätzlich zu einer
Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder
einem Phosphodiesterase-5-Inhibitor, wenn sie vor Studienbeginn wenigstens 3
Monate lang mit einer gleichbleibenden Dosis behandelt worden waren. Zu
Studienbeginn erhielten 80% der Patienten eine oral verabreichte spezifische
PAH-Therapie: entweder einen ERA oder einen PDE-5-Inhibitor oder eine
Kombination von beiden.

Mit dieser zulassungsrelevanten, auf klinische Ereignisse ausgerichteten Studie
sollte gezeigt werden, dass Selexipag den Zeitraum bis zum ersten Auftreten
eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses im Vergleich zu Plazebo verlängert.
Zudem sollte die Sicherheit bei PAH-Patienten evaluiert werden. Alle Ergebnisse
für den primären Endpunkt wurden von einer unabhängigen, gegenüber der
Behandlung verblindeten dreiköpfigen Kommission, dem Critical Event Committee,
begutachtet.

ÜBER SICHERHEIT UND VERTRÄGLICHKEIT IN DER GRIPHON-STUDIE
Insgesamt brachen 41 (7,1%) Patienten in der Plazebo-Gruppe und 82 (14,3%) in
der Selexipag-Gruppe die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung
vorzeitig ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Selexipag-Gruppe zum
Abbruch der Behandlung führten (>1% Unterscheid zwischen Selexipag und Plazebo)
waren Kopfschmerzen (3,3%), Diarrhoe (2,3%) und Ãœbelkeit (1,7%). Bei acht mit
Selexipag behandelten Patienten trat eine Schilddrüsenüberfunktion auf, die bei
einem Patienten zum Abbruch der Behandlung führte. Weniger schwere
Nebenwirkungen wurden häufiger in der Selexipag- als in der Plazebo-Gruppe
verzeichnet (>1% Unterschied zwischen Selexipag und Plazebo). Prostazyklin-
typische Nebenwirkungen traten häufiger in der Titrierungsphase auf, in der sie
als Richtwerte zur Festlegung der individuell höchsten verträglichen Dosis
dienten.

DIE ROLLE DES PROSTAZYKLIN-SIGNALWEGS [8]
Der Prostazyklin-Signalweg (Pathway) ist einer der am besten charakterisierten
Signalwege in der Pathophysiologie und Behandlung von PAH. Prostazyklin ist ein
Prostanoid, das als Signalmolekül im menschlichen Körper fungiert. Wie andere
vasoaktive Substanzen wird Prostazyklin von den Endothelzellen produziert.
Prostazyklin wirkt gefässerweiternd, anti-proliferativ, entzündungshemmend und
unterbindet die Blutplättchen-Aggregation. Bei bestimmten Erkrankungen ist die
Produktion von Prostazyklin durch das Endothel beeinträchtigt, wodurch
beispielsweise die schädlichen Effekte von im Übermass ausgeschüttetem
Endothelin oder Thromboxan dominieren.

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH)
PAH ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen
Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten
gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von
leichter Atemnot und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten
bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der
körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Zur Untergruppe gehören
die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge
Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte in Bezug auf das
Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von
Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln,
die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways)
ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline
und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich
die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der
Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten
Krankheitsprogression heute verändert. Das verbesserte Verständnis der Krankheit
und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten
klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische
Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.

ÜBER  H. ARDESCHIR GHOFRANI
Dr. med. H. Ardeschir Ghofrani absolvierte sein medizinisches Studium an der
Universität Giessen in Deutschland. Er ist Professor für Innere Medizin am
Universitätsklinikum Giessen und Marburg. Er ist Leiter des Bereichs Pulmonale
Hypertonie der Abteilung Innere Medizin am Universitätsklinikum Giessen. Darüber
hinaus leitet er eine Forschungsgruppe, die sich mit dem kardiopulmonalen
Gefässsystem befasst. Er ist Mitglied des Lenkungsausschusses des Excellence
Clusters Herz-Lungen-System und des Lungenzentrums der Universitäten Giessen und
Marburg, das zum Deutschen Zentrum für Lungenforschung gehört. Er ist ausserdem
Direktor der Abteilung Allgemeine Pneumologie des Kerckhoff-Herz-und
Lungenzentrums in Bad Nauheim, Deutschland. Professor Ghofrani war an der
therapeutischen Entwicklung von Surfactants, Prostanoiden, PDE-5-Inhibitoren,
Kombinationstherapien, löslichen Guanylatcyclase (sGC)-Aktivatoren/Stimulatoren,
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Tyrosin-Kinase-Inhibitoren beteiligt. Er
erhielt zahlreiche Preise und ist Gutachter verschiedener Fachpublikationen wie
dem American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, dem European
Respiratory Journal, Circulation und von Lancet.

ÃœBER DIE ALLIANZ VON ACTELION UND NIPPON SHINYAKU
Im April 2008 unterzeichneten Actelion und Nippon Shinyaku eine weltweite
Lizenzvereinbarung, in deren Rahmen Actelion für die exklusive globale
Entwicklung und Kommerzialisierung von Selexipag ausserhalb Japans
verantwortlich ist, während beide Unternehmen den Wirkstoff in Japan gemeinsam
weiterentwickeln und vermarkten werden. Nippon Shinyaku wird auf der Grundlage
des Fortschreitens der Entwicklung und bei Erreichen definierter Umsatzziele
Meilenstein- und Lizenzzahlungen für Selexipag erhalten.

Literaturhinweise
1. Uptravi – Zusammenfassung der Produkteigenschaften (Summary of product
characteristics – SmPC)
2. Sitbon O et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial
Hypertension. N Engl J Med 2015; 373:2522-33.
3. Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor
agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique
relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J
Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.
4. Kuwano K et al. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-
(methylsulfonyl)acetamide (NS-304), an orally available and long-acting
prostacyclin receptor agonist prodrug. J Pharmacol Exp Ther
2007;322(3):1181-1188.
5. Tetsuo Asaki et al. Selexipag: an oral and selective IP prostacyclin
receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J.
Med. Chem., Just Accepted Manuscript. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00698.
Web: 20 Aug 2015.
6. Morrison et al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that
does not affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.
7. Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs
in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.
8. Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N.
Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of
pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880.
9. Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients
with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21

NIPPON SHINYAKU
Weitere Informationen zu Nippon Shinyaku sind verfügbar über:
http://www.nippon-shinyaku.co.jp/english/index.html

ACTELION LTD
Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf
die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für
Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie
(PAH). Unser PAH-Portfolio umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und
intravenösen Therapie der WHO-Funktionsklassen II bis IV und deckt damit das
gesamte Behandlungsspektrum ab. Actelion verfügt zudem über behördlich
zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe
von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-
Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei
Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides vom Typ kutanes T-
Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2500
engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent,
darunter Europa, die USA, Japan, China, Russland und Mexico. Der Hauptsitz des
Unternehmen befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange als Teil des Blue-Chip-Index
SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN). Alle Markennamen sind
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+41 61 565 62 62
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Aussagen betreffend des Geschäfts der Gesellschaft, die durch Benutzung von
Begriffen wie „schätzt“, „glaubt“, „erwartet“, „werden“, „sollte“, „würde“,
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Diskussion von Strategie, Plänen oder Absichten identifiziert werden können.
Derartige Aussagen beinhalten Beschriebe der Forschungs- und
Entwicklungsprogramme der Gesellschaft und den damit in Zusammenhang stehenden
Aufwänden, Beschriebe von neuen Produkten, welche voraussichtlich durch die
Gesellschaft zum Markt gebracht werden und die Nachfrage für solche bereits
existierenden oder erst in Aussicht stehenden Produkte. Derartige
zukunftsgerichtete Aussagen reflektieren die gegenwärtigen Ansichten der
Gesellschaft bezüglich dieser zukünftigen Ereignisse und unterliegen bekannten
und unbekannten Risiken, Unsicherheiten und Annahmen. Viele Faktoren können die
effektive Performance, Resultate oder Leistungen beeinflussen, sodass sie
erheblich von derartigen ausdrücklichen oder implizit erwähnten
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