Langfristige Outcome-Daten zu Selexipag (Uptravi) bei pulmonaler arterieller Hypertonie anlässlich Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC) 2015 vorgestellt.

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Langfristige Outcome-Daten zu Selexipag (Uptravi) bei pulmonaler arterieller
Hypertonie anlässlich Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC)
2015 vorgestellt.
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Source: Globenewswire

* Selexipag reduzierte das Risiko eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses
signifikant gegenüber Plazebo um 40% (p<0,0001) * Selexipag erreichte in einer klinischen Studie eine Verbesserung der
langfristigen klinischen Ergebnisse bei Patienten, die bereits mit einer
ERA- und PDE-5i-Kombinationstherapie oder einer ERA- oder PDE-5i-
Monotherapie behandelt worden waren oder die bisher noch keine Behandlung
erhalten hatten.

ALLSCHWIL, SCHWEIZ – 15. März 2015 – Actelion Ltd (SIX: ATLN) teilte heute mit,
dass Eckdaten der zulassungsrelevanten, langfristigen Phase-III-Outcome-Studie
GRIPHON zu Selexipag (Uptravi(®)) im Rahmen einer oralen Präsentation anlässlich
des Jahreskongresses des American College of Cardiology (ACC) in San Diego, USA,
vorgestellt wurden. Aus der Präsentation ging hervor, dass das
Entwicklungspräparat Selexipag das Risiko eines Morbiditäts-
/Mortalitätsereignisses bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
(PAH) gegenüber Plazebo um 40% (p<0,0001)  verminderte. Die Präsentation wurde
von Dr. Vallerie McLaughlin, Leiterin des Programms für pulmonale arterielle
Hypertonie der Abteilung für Herzkreislauf-Medizin an der Universität Michigan,
USA, und Mitglied des GRIPHON-Lenkungsausschusses, gehalten.

In dieser zulassungsrelevanten, plazebo-kontrollierten, auf klinische Ereignisse
ausgerichteten Doppelblindstudie hatten 1.156 PAH-Patienten in einem Verhältnis
von 1:1 entweder Plazebo oder Selexipag erhalten. Die Patienten wurden bis zu
4,3 Jahre lang behandelt. Dabei lag die durchschnittliche Behandlungszeit bei
Patienten, die Plazebo erhielten, bei 63,1 Wochen (n=582) und bei Patienten, die
mit Selexipag behandelt wurden, bei 70,6 Wochen (n=574).

Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie wurden 80% der Patienten bereits mit
einer PAH-Therapie behandelt, 15% von ihnen mit einem Endothelin-Rezeptor-
Antagonisten (ERA) als Monotherapie, 32% mit einem Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5i) als Monotherapie und 33% mit einer ERA-PDE-5i-Kombinationstherapie. Bei
Studienbeginn wurden 47% der Patienten der WHO-Funktionsklasse I/II und 53% der
Funktionsklasse III/IV zugeordnet.

Dr. McLaughlin kommentierte die anlässlich des ACC vorgestellten Ergebnisse wie
folgt: „Da es sich hierbei um die erste auf klinische Ereignisse ausgerichtete
Studie für eine auf den Prostazyklin-Signalweg abzielende Therapie handelt,
wurden die heute präsentierten Studienresultate mit grosser Spannung erwartet.
Aufgrund der Datenlage können wir davon ausgehen, dass wir bei einer Zulassung
von Selexipag die Möglichkeit hätten, eine weitaus grössere Zahl unserer PAH-
Patienten pro-aktiv mit einer oral verfügbaren, auf diesen Signalweg zielenden
Therapie zu behandeln und ihnen damit einen langfristigen klinischen Nutzen zu
bieten. Besonders bemerkenswert ist ausserdem der Nutzen, der für Patienten
aufgezeigt werden konnte, die bereits mit einer PAH-Therapie behandelt wurden,
darunter die, die vor Studienbeginn eine Kombinationstherapie erhielten.“

KONSISTENTE ERGEBNISSE BEI WICHTIGEN UNTERGRUPPEN

Die beobachtete Verminderung des Risikos eines Morbiditäts-
/Mortalitätsereignisses war über wichtige Untergruppen hinweg konsistent: Alter,
Geschlecht, PAH-Ätiologie, WHO-Funktionsklasse bei Studienbeginn – unabhängig
davon, ob die Patienten eine Grundmedikation bzw. Selexipag zusätzlich zu einer
ERA-PDE-5i-Kombinationstherapie erhalten hatten.

DOSIERUNG BEI GRIPHON

Die auf die individuelle Verträglichkeit abgestimmte Erhaltungsdosis von
Selexipag erwies sich über das gesamte Dosierungsschema hinweg im Hinblick auf
den langfristigen klinischen Nutzen als wirksam. Im Rahmen der GRIPHON-Studie
lag die anfängliche Dosis bei 200 Mikrogramm (mcg) zweimal täglich (b.i.d.) und
wurde in Schritten von 200 mcg b.i.d. auf maximal 1.600 mcg b.i.d. gesteigert.
Bei der höchsten verträglichen Dosis war der Nutzen für alle vorgegebenen
Dosierungsgruppen – niedrige Erhaltungsdosis: 200, 400 mcg b.i.d.; mittlere
Erhaltungsdosis: 600, 800, 1.000 mcg b.i.d. und hohe Erhaltungsdosis:
1.200, 1.400, 1.600 mcg b.i.d. – konsistent.

SECHS-MINUTEN-GEHSTRECKE

Die Behandlung mit Selexipag hatte auch eine statistisch signifikante
Verlängerung der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD) zur Folge. Diese betrug in
Woche 26 bei der gesamten Patientenpopulation 12 Meter (p=0,0027). Die
Patientengruppe, die bisher noch keine PAH-Behandlung erhalten hatte, erzielte
eine Verbesserung von 34 Metern (p=0,0002).

SICHERHEIT UND VERTRÄGLICHKEIT

Die Verträglichkeit von Selexipag in der GRIPHON-Studie war mit anderen auf den
Prostazyklin-Signalweg zielenden Therapien vergleichbar. Zu den Nebenwirkungen,
die bei Selexipag im Vergleich zu Plazebo im Verlauf der Studie häufiger
beobachtet wurden (>5%), zählten Kopfschmerzen, Diarrhoe, Kieferschmerzen,
Übelkeit, Gliederschmerzen, Erbrechen, Schmerzen in den Extremitäten und
Hautrötungen.

Die Abbruchrate infolge von Nebenwirkungen unter Ausschluss von Morbiditäts-
oder Mortalitätsereignissen lag in der Studie bei Patienten, die Selexipag
erhielten, bei 14% und bei Patienten unter Plazebo bei 7%.

Weitere Daten aus der GRIPHON-Studie werden in wissenschaftlichen Publikationen
veröffentlicht.

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Anmerkungen für Herausgeber:

SELEXIPAG AM ACC-15

Mündliche Präsentation: Wirkung von Selexipag auf Morbidität/Mortalität bei
pulmonaler arterieller Hypertonie: die Ergebnisse der GRIPHON-Studie. – –Effect
of selexipag on morbidity/mortality in pulmonary arterial hypertension: results
of the GRIPHON study–.

Vallerie V. McLaughlin (Präsentation), Richard Channick, Kelly Chin, Aline Frey,
Sean Gaine, Ardeschir Ghofrani, Marius Hoeper, Irene Lang, Ralph Preiss, Lewis
J. Rubin, Gérald Simonneau, Olivier Sitbon, Mylène Stefani, Victor Tapson,
Nazzareno Galiè. 15. März 2015, 10.45 -12:15 Uhr.

Poster-Präsentation: Der nicht-prostanoide Prostazyklin-Rezeptor-Agonist ACT-
333679, der aktive Metabolit von Selexipag, ist durch niedrige beta-Arrestin-
Rekrutierung und Rezeptor-Internalisierungsaktivität gekennzeichnet.– – –The
non-prostanoid prostacyclin receptor agonist ACT-333679, the active metabolite
of selexipag, is characterized by low beta-arrestin recruitment and receptor
internalization activitiy–.

John Gatfield, Katalin Menyhart, Keith Morrison, Oliver Nayler. 14. März
2015, 10.00-10:45 Uhr.

Poster-Präsentation: Wiederholte orale Verabreichung des selektiven
Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten Selexipag verursacht keine Tachyphylaxie bei
spontan hypertensiven Ratten. – –Repeated oral administration of the selective
prostacyclin receptor agonist selexipag does not cause tachyphylaxis in
spontaneously hypertensive rats–.

Keith Morrison, Daniel Wanner, John Gatfield, Carmela Gnerre, Patrick Hess,
Martine Clozel. 15. März 2015, 15.45 – 16.30 Uhr.

ZULASSUNGSSTATUS VON SELEXIPAG

Im Dezember 2014 reichte Actelion die Zulassungsunterlagen für Selexipag bei der
europäischen Zulassungsbehörde EMA und der amerikanischen FDA zur Behandlung der
PAH ein, wo der Antrag gegenwärtig geprüft wird. Die Einreichung der
Registrierungsunterlagen bei anderen Registrierungsbehörden läuft. Die
Zulassungsanträge werden derzeit in Australien, Kanada, Neuseeland und der
Schweiz geprüft.

ÃœBER SELEXIPAG [1,2,3,4]

Selexipag, ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert, ist ein
wirksamer, selektiver Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonist in Tablettenform.

Selexipag und sein wichtigster Metabolit binden selektiv an den Prostazyklin-
Rezeptor (auch IP-Rezeptor genannt). Der IP-Rezeptor ist einer der 5
wesentlichen Prostanoid-Rezeptoren (IP, EP, DP, TP, FP). Prostazyklin aktiviert
den IP-Rezeptor und bewirkt dadurch eine Erweiterung der Gefässe und verhindert
die Proliferation glatter Muskelzellen in den Gefässen. Selexipag hat sich in
präklinischen Krankheitsmodellen als wirksam erwiesen und das Risiko von
Nebenwirkungen gesenkt, die durch die Aktivierung anderer Prostanoid-Rezeptoren
wie EP(1) und EP(3) hervorgerufen werden.

Selexipag war zuvor in einer 43 Patienten umfassenden plazebo-kontrollierten
doppelt verblindeten Phase-II-Studie untersucht worden, in der die Patienten im
Verhältnis 3:1 zusätzlich zu einem PDE-5-Inhibitor und/oder Endothelin-Rezeptor-
Antagonisten entweder Selexipag oder Plazebo erhalten hatten.

ÃœBER GRIPHON

GRIPHON, (Prostacyclin (PGI2) Receptor agonist In Pulmonary arterial
HypertensiON – Prostazyklin (PGI2) Rezeptor-Agonist gegen pulmonale arterielle
Hypertonie) war eine randomisierte, multizentrische, doppelt verblindete,
plazebo-kontrollierte Studie, mit der die langfristige Wirksamkeit und
Sicherheit von oral verabreichtem Selexipag an Patienten mit PAH untersucht
wurde.

Die GRIPHON-Studie wurde an 181 Zentren in 39 Ländern in Nord- und
Lateinamerika, Europa, im Raum Asien-Pazifik und in Afrika durchgeführt. Mit
1.156 Patienten war sie die grösste jemals durchgeführte randomisierte,
kontrollierte PAH-Langzeitstudie, die auf klinische Ereignisse ausgerichtet war.
Die Patienten erhielten zweimal täglich entweder Selexipag oder Plazebo – nach
Bedarf zusätzlich zu einer PAH-spezifischen Hintergrundtherapie in Form eines
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder eines  Phosphodiesterase-5-
Inhibitor (PDE-5-Inhibitor), wenn sie vor Aufnahme der Studie wenigstens 3
Monate lang mit einer gleichbleibenden Dosis behandelt worden waren. Zu
Studienbeginn wurden 80% der Patienten bereits mit einer oral verabreichten
spezifischen PAH-Therapie behandelt: entweder mit einem ERA oder einem PDE-5-
Inhibitor oder einer Kombination von beiden.

Mit dieser zulassungsrelevanten, auf klinische Ereignisse ausgerichteten Studie
sollte aufgezeigt werden, dass Selexipag den Zeitraum bis zum ersten Auftreten
eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses im Vergleich zu Plazebo verlängert.
Zudem sollte das Sicherheitsprofil bei PAH-Patienten evaluiert werden. Alle
Morbiditäts- und Mortalitätsereignisse wurden von einer gegenüber der Behandlung
verblindeten Kommission, dem Critical Event Committee, begutachtet.

DIE ROLLE DES PROSTAZYKLIN-SIGNALWEGS [5]

Der Prostazyklin-Signalweg ist einer von drei wesentlichen in die
Pathophysiologie und Behandlung von PAH involvierten Signalwegen. Prostazyklin
ist ein Prostanoid, das als Signalmolekül im menschlichen Körper fungiert. Wie
andere vasoaktive Substanzen wird Prostazyklin von den Endothelzellen
produziert. Prostazyklin wirkt gefässerweiternd, anti-proliferativ,
entzündungshemmend und unterbindet die Blutplättchen-Aggregation. Bei manchen
Erkrankungen ist die Produktion von Prostazyklin durch das Endothel
beeinträchtigt. Dadurch dominieren die schädlichen Effekte, die durch die
Ausschüttung von zu grossen Mengen Endothelin oder Thromboxan verursacht werden.

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH)

PAH ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen
Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten
gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von
leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher
Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung
der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten
Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Hierzu zählen die
idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge
Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der
Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von
Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln,
die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways)
ausgerichtete sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs),
Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-
Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen
Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten
Krankheitsprogression heute verändert. Ein verbessertes Verständnis der
Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus
randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige
therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine
Kombinationstherapie nahe.

ÃœBER DIE ALLIANZ VON ACTELION MIT NIPPON SHINYAKU

Im April 2008 unterzeichneten Actelion und Nippon Shinyaku eine weltweite
Lizenzvereinbarung zur exklusiven Zusammenarbeit in Bezug auf Selexipag, dem
ersten oral verfügbaren, selektiven IP-Rezeptor-Agonisten für Patienten, die
unter PAH leiden. Dieser Wirkstoff war ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt
und synthetisiert worden. Actelion ist für die globale Entwicklung und
Kommerzialisierung von Selexipag ausserhalb Japans verantwortlich, während beide
Unternehmen die Substanz in Japan gemeinsam weiterentwickeln und vermarkten
werden. Nippon Shinyaku wird auf der Grundlage des Fortschreitens der
Entwicklung und bei Erreichen definierter Umsatzziele Meilenstein- und
Lizenzzahlungen für Selexipag erhalten.

Literaturhinweis:

1. Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor
agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique
relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J
Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.
2. Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients
with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.Morrison et
al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that does not
affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.
3. Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs
in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.
4. Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N.
Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of
pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880.
5. Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients
with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.

Dr. McLaughlin ist als beratende Fachärztin für Actelion tätig.

NIPPON SHINYAKU

Weitere Informationen zu Nippon Shinyaku finden Sie über:

http://www.nippon-shinyaku.co.jp/english/index.html

ACTELION LTD

Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf
die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für
Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert. Actelion ist wegweisend
auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH). Unser PAH-Portfolio
deckt das Krankheitsspektrum der WHO-Funktionsklassen II bis IV ab und umfasst
Medikamente zur oralen, inhalierbaren und intravenösen Therapie. Actelion
verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern
erhältliche Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch Spezialisten
behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit
Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose sowie
Mycosis fungoides vom Typ kutanes T-Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2.400
engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent,
darunter Europa, die USA, Japan, China, Russland und Mexiko. Der Hauptsitz des
Unternehmens befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange als Titel des Blue-Chip-Index
SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN). Alle Markennamen sind
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+41 61 565 62 62
http://www.actelion.com

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Begriffen wie „schätzt“, „glaubt“, „erwartet“, „werden“, „sollte“, „würde“,
„suchen“, „pendent“, „geht davon aus“ oder ähnlichen Ausdrücken sowie durch
Diskussion von Strategie, Plänen oder Absichten identifiziert werden können.
Derartige Aussagen beinhalten Beschriebe der Forschungs- und
Entwicklungsprogramme der Gesellschaft und den damit in Zusammenhang stehenden
Aufwänden, Beschriebe von neuen Produkten, welche voraussichtlich durch die
Gesellschaft zum Markt gebracht werden und die Nachfrage für solche bereits
existierenden oder erst in Aussicht stehenden Produkte. Derartige
zukunftsgerichtete Aussagen reflektieren die gegenwärtigen Ansichten der
Gesellschaft bezüglich dieser zukünftigen Ereignisse und unterliegen bekannten
und unbekannten Risiken, Unsicherheiten und Annahmen. Viele Faktoren können die
effektive Performance, Resultate oder Leistungen beeinflussen, sodass sie
erheblich von derartigen ausdrücklichen oder implizit erwähnten
zukunftsgerichteten Aussagen abweichen können. Sollten eines oder mehrere dieser
Risiken eintreten oder Annahmen sich als nicht korrekt herausstellen, können die
effektiven Resultate der Gesellschaft erheblich von den erwarteten abweichen.

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Source: Actelion Pharmaceuticals Ltd via GlobeNewswire
[HUG#1903458]