Santhera informiert über neue Daten und die Zulassungsanträge für Raxone® (idebenone) bei Duchenne-Muskeldystrophie (DMD)

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Santhera informiert über neue Daten und die Zulassungsanträge für Raxone®
(idebenone) bei Duchenne-Muskeldystrophie (DMD)
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Source: Globenewswire

Liestal, Schweiz, 11. November 2015 -Santhera Pharmaceuticals (SIX: SANN) gibt
den Abschluss zusätzlicher Analysen zur Atmungsfunktion bei Patienten in der
erfolgreichen Phase-III-Studie DELOS bekannt sowie den Vergleich zum natürlichen
Krankheitsverlauf, die von der Cooperative International Neuromuscular Research
Group (CINRG) in DMD-Patienten erhoben wurden. Diese sowie weitere
unterstützende und mit den Behörden bereits diskutierte Analysen werden in die
für 1Q 2016 geplanten Zulassungsanträge in den USA (New Drug Application, NDA)
und Europa (Marketing Authorization Application, MAA) integriert. Um die DMD-
Zielpopulation gegenüber diesen ersten Zulassungsanträgen zu erweitern, plant
das Unternehmen eine neue Studie bei DMD-Patienten, die mit Glucocorticoid-
Steroiden behandelt werden.

„Wir danken CINRG für ihre hervorragende Zusammenarbeit bei einer Reihe von
Analysen, die die Aussagekraft der DELOS-Studie weiter stärken, den primären
Endpunkt von DELOS als klinisch relevant validieren und die Wirkung von Raxone
auf die Atmungsfunktion bei Patienten ohne Begleittherapie mit Glucocorticoid-
Steroiden untermauern“, kommentierte Thomas Meier, PhD, CEO von Santhera.
„Zusammen mit der kürzlich abgeschlossenen Datenerhebung durch PPMD bei
Patienten und Betreuungspersonen, welche die Bedeutung der Behandlung pulmonaler
Komplikationen bei Patienten mit DMD unterstrich, haben wir jetzt alle
gewünschten Daten für unsere Zulassungsanträge erhoben, so wie wir das mit den
Behörden besprochen haben. Das erwartete verkürzte Zulassungsverfahren in den
USA, das dank dem Fast-Track-Status eine Priority-Review zulässt, und die
Einreichung des Registrierungsdossiers als Typ-II-Variation zur bestehenden
Zulassung in der EU, sollten eine Entscheidung seitens der Zulassungsbehörden im
kommenden Jahr erlauben. Die neue Studie, die wir in Kürze beginnen werden,
entspricht einer klaren medizinischen Notwendigkeit für die Behandlung des
Atmungsfunktionsverlustes bei Patienten, welche Glucocorticoid-Steroide
verwenden, und folgt den Anregungen der Ärzteschaft und DMD-Gemeinde. Bei
erfolgreichem Studienabschluss werden wir eine Erweiterung der Indikation
beantragen, um diese zusätzliche Gruppe von DMD-Patienten mit einzuschliessen.“

„Wir sind froh, dass wir Santhera bei ihren zusätzlichen Analysen zur weiteren
Interpretation ihrer erfolgreichen DELOS-Studie unterstützen konnten“, ergänzte
Craig McDonald, MD, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Physikalische
Medizin und Rehabilitation an der UC Davis (USA) und Studienvorsitzender der
CINRG-Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf. „Erstmals wurden CINRG-Daten zum
natürlichen Krankheitsverlauf verwendet, um ein Pharmaunternehmen bei der
Analyse einer abgeschlossenen Studie zu unterstützen und die Wirkung eines
Medikaments auf das Fortschreiten der DMD-Krankheit zu belegen. Gleichzeitig
bildeten die Daten zum natürlichen Krankheitsverlauf eine wichtige Basis für die
Planung einer neuen Studie, in der die Wirkung auf die Atmungsfunktion bei
Patienten mit Glucocorticoid-Steroid-Begleittherapie untersucht werden soll.
Dies zeigt erneut den enormen Wert der grossen durch CINRG erhobenen Datenbank
zum natürlichen Krankheitsverlauf mit derzeit über 400 erfassten DMD-Patienten.“

Zusätzliche Datenanalyse zur Unterstützung der Zulassungsanträge abgeschlossen.
Im Anschluss an frühe Gespräche mit der FDA, hat Santhera nun die folgenden
Analysen abgeschlossen und berichtet über:
* Statistisch signifikante Korrelation zwischen exspiratorischer Atemflussrate
(Peak Expiratory Flow, PEF), dem primären Endpunkt der DELOS-Studie, und
forcierter Vitalkapazität, einem gut validierten Marker für irreversible
Morbidität und Mortalität bei DMD sowie dem Auftreten schwerer
respiratorischer Komplikationen. Diese Analyse bestätigt die Bedeutung von
PEF als klinisch relevanten Endpunkt.
* Umfassende Bestätigung der Aussagekraft der positiven Ergebnisse der DELOS-
Studie durch Eliminierung des Einflusses demografischer Ausgangswerte, der
Einnahme von Glucocorticoid-Steroiden vor Studienbeginn und dem Ausscheiden
aus der klinischen Studie auf das Gesamtergebnis.
* Zusätzliche Analysen der DELOS-Studienergebnisse zum Nachweis der Wirkung
von Raxone bei bronchopulmonaren Komplikationen (einschliesslich Infektionen
der Atemwege). Der resultierende Risikoanalyse für Patienten, die mindestens
eine bronchopulmonare Komplikation hatten, war 0.332 (95% CI: 0.131, 0.843;
p = 0.020) und 0.271 (95% CI: 0.118, 0.623; p = 0.002) für alle kumulierten
Komplikationen zugunsten der Behandlung mit Raxone. Ähnliche Analysen zur
systemischen Antibiotika-Verwendung zeigten, dass mit Raxone behandelte
Patienten deutlich weniger Antibiotika benötigen als mit Placebo behandelte
Patienten.
* Während sich früher veröffentlichte Resultate der DELOS-Studie primär mit
der exspiratorischen Muskelkraft bei DMD-Patienten befassten, belegen neue
Daten auch eine positive Wirkung von Raxone auf die inspiratorische
Muskelfunktion. Im Vergleich zu Placebo stabilisierte Raxone den maximalen
Inspirationsfluss basierend auf den Messungen der forcierten
inspiratorischen Vitalkapazität und der Inspirationsflussreserve über den
52-wöchigen Studienzeitraum.
* Der erste erfolgreiche Resultatvergleich einer klinischen Studienpopulation
(DELOS) mit den Ergebnissen aus dem natürlichem Krankheitsverlauf (CINRG
Population), bei der individuelle Patienten direkt verglichen werden. Für
diese externe Validierung der DELOS-Studienresultate verglich CINRG die
jährliche Veränderung des PEF%p-Wertes beim natürlichen Krankheitsverlauf
mit behandelten Patienten in der DELOS-Studie. Für jeden DELOS-Patienten
identifizierte CINRG einen vergleichbaren Patienten unter Berücksichtigung
des PEF%p-Ausgangswertes, der bisheriger Verwendung von Glucocorticoiden und
dem Patientenalter. Die Zuordnung und der Vergleich basierten auf einem
prospektiven Analyseplan, den CINRG in Zusammenarbeit mit Santhera
ausgearbeitet hat, und resultierten in vergleichbaren
Ausgangscharakteristika der CINRG- und DELOS-Patienten. Die Auswertung
erfüllte das vorgegebene Kriterium und zeigte, dass die jährliche Abnahme
von PEF%p von -6,3% (95% CI: -10,6% auf -2,0%) bei unbehandelten CINRG-
Patienten besser vergleichbar war mit Placebo behandelten DELOS Patienten
mit einer Änderung von -8,5% (95% CI: -12,8% auf -4,2%) als die Änderung von
-2,4% (95% CI: -6,5% auf 1,7%) bei den mit Raxone behandelten Patienten.

Die zusätzlichen Daten werden derzeit zusammengestellt und in die
Zulassungsanträge integriert. In den USA wird die FDA in den kommenden Wochen
über diese neuen Daten informiert werden. Santhera erwartet ein zweites Pre-NDA-
Gespräch mit der FDA im 1Q 2016 und wird dann, die behördliche Zustimmung
vorausgesetzt, die NDA einreichen. In der EU werden diese neuen Daten in den
DMD-Zulassungsantrag eingebaut, der als Typ-II-Änderungsanzeige zur bereits
erfolgten Zulassung für Leber Hereditäre Optikusneuropathie (LHON) eingereicht
werden wird. Die Einreichung des Zulassungsdossiers ist ebenfalls für 1Q 2016
geplant.

Neue Studie geplant bei mit Glucocorticoid-Steroiden behandelten DMD-Patienten.
Santhera bereitet derzeit den Start einer neuen klinischen Studie vor, um zu
untersuchen, ob die Therapie mit Raxone den Atmungsfunktionsverlust auch bei mit
Glucocorticoid-Steroiden behandelten DMD-Patienten verlangsamen kann. Diese
Patientengruppe war nicht Teil der erfolgreichen DELOS-Studie. Die neue Studie
stützt sich auf CINRG-Daten zum natürlichen Krankheitsverlauf, die zeigen, dass
mit Glucocorticoid-Steroiden behandelte Patienten ebenfalls einen dringenden
Behandlungsbedarf haben, weil sie in einem gewissen Stadium der Krankheit
denselben Verlust der Atmungsfunktion erleiden wie Patienten ohne
Steroidtherapie.

Patienten können in die Studie aufgenommen werden, sofern sie trotz anhaltender
Behandlung mit Glucocorticoid-Steroiden bereits einen Atmungsfunktionsverlust
erlitten haben. Studienteilnehmer werden für die Dauer von 78 Wochen mit Raxone
(900 mg/Tag) oder Placebo behandelt. Die Studie soll rund 260 DMD-Patienten
umfassen und wird in Europa und den USA durchgeführt. Weitere Einzelheiten zu
den Ein- und Ausschlusskriterien werden zu Beginn der für anfangs 2016 geplanten
Patientenrekrutierung bekannt gegeben. Patienten, welche die Studie zu Ende
führen, können anschliessend an einer offenen Anschluss-Studie teilnehmen.

Ãœber Idebenone bei Duchenne-Muskeldystrophie und die DELOS-Studie
Duchenne-Muskeldystrophie ist eine der am weitesten verbreiteten und
schwerwiegendsten Formen von rasch fortschreitendem Muskelschwund. Die genetisch
bedingte, degenerative Krankheit wird X-chromosomal vererbt und tritt bei Knaben
weltweit mit einer Inzidenz von bis zu 1 in 3 500 Lebendgeburten auf.
Charakteristisch ist der Verlust des Proteins Dystrophin, der zu Zellschädigung,
gestörtem zellulärem Kalziumhaushalt, erhöhtem oxidativem Stress und
verringerter zellulärer Energieproduktion in Muskelzellen führt. Diese
zellulären Schäden resultieren in fortschreitender Muskelschwäche und
Muskelschwund und führen aufgrund von Herz- und Atmungsversagen zu früher
Morbidität und Mortalität. Zurzeit sind Glucocorticoid-Steroide die einzige
Behandlungsmöglichkeit, um die Abnahme der Muskelkraft und -funktion unabhängig
von der zugrundeliegenden Genmutation zu verlangsamen. Die Wirkung von
Glucocorticoid-Steroiden ist allerdings nur begrenzt und der klinische Nutzen
ist wegen ihrer hinlänglich bekannten Nebenwirkungen beschränkt. Eine kürzlich
veröffentlichte Studie zeigte, dass ~42% der DMD-Patienten im Alter von 10 oder
mehr Jahren nie mit Glucocorticoid-Steroiden behandelt wurden oder deren
Einnahme abgebrochen haben.

Das Fehlen des Proteins Dystrophin führt zu Membraninstabilität und
unkontrolliertem Einströmen von Kalzium und verursacht so ein Ungleichgewicht
des Kalziumstoffwechsels in Muskelzellen. Die daraus resultierende verminderte
zelluläre Energieproduktion, erhöhte Produktion von reaktiven Sauerstoff-Spezies
(ROS) und Fehlfunktion der Mitochondrien trägt zum Verlust von Muskelzellen bei
DMD bei. Idebenone ist ein synthetisches, kurzkettiges Benzoquinon und Substrat
für das Enzym NAD(P)H:Quinone-Oxidoreduktase (NQO1), welches den mitochondrialen
Elektronentransport stimuliert, die zelluläre Energieversorgung verbessert und
die Bildung von ROS hemmt.

DELOS war eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte Phase-III-
Studie mit 64 DMD-Patienten, welche nicht mit Glucocorticoid-Steroiden behandelt
wurden. Die Patienten im Alter von 10-18 Jahren erhielten während 52 Wochen
Raxone-Tabletten (900 mg/Tag) oder entsprechendes Placebo. Die Resultate der
erfolgreichen DELOS Studie, die ihren primären Endpunkt erreichte, wurden
kürzlich in The Lancet veröffentlicht (Buyse et al., (2015) Lancet.
385:1748-57).

Idebenone hat Orphan-Drug-Status für DMD in Europa und den USA und Patentschutz
zur Behandlung von DMD bis 2026 in Europa bzw. 2027 in den USA. Kürzlich hat die
FDA Raxone/Catena (idebenone) zur Therapierung von DMD Fast-Track-Status
gewährt.

Ãœber CINRG
Die Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) wurde im Jahr
1999 als klinische Forschungsabteilung des Duchenne Muscular Dystrophy Research
Center und des Research Center for Genetic Medicine at the Children–s National
Medical Center in Washington DC gegründet. CINRG ist ein multidisziplinäres und
institutionenübergreifendes Netzwerk von Klinikern und Wissenschaftlern mit dem
gemeinsamen Ziel, das Leben von Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen und
deren Familien positiv zu beeinflussen. Heute ist CINRG ein globales klinisches
Forschungsnetzwerk mit über 20 Standorten, das viele Studien durchgeführt und
Zugang zu mehr als 4 000 neuromuskulären Patienten hat. Primäres Ziel von CINRG
ist die Untersuchung der Ursache(n), der Pathogenese sowie des klinischen
Verlaufs von neuromuskulären Erkrankungen und die Durchführung gut
kontrollierter klinischer Studien mit vielversprechenden Interventionstherapien
zur Verbesserung der Lebensqualität oder -dauer der Patienten. Das CINRG
Coordinating Center befindet sich am Children–s National Medical Center in
Washington, DC. Die CINRG Duchenne Natural History Study (DNHS), die von einem
Team von Forschern an der University of California, Davis, geleitet und mit
Geldern der US-Bundesbehörde und Stiftungen von Patientenorganisationen
finanziert wird, ist derzeit die umfassendste institutionsübergreifende Studie
zu DMD. Die Studie hat über 400 Patienten in 10 Nationen für bis zu 9 Jahren
beobachtet und genetische Informationen, klinische Kraft- und
Funktionsmessungen, Messungen zur Atmungsfunktion, Informationen zur
medizinischen Behandlung sowie Berichte von Patienten und Familien zu
Aktivitäten des täglichen Lebens und zur Lebensqualität erfasst. Die Daten
werden verwendet, um ein aktuelles medizinisches Verlaufsbild von DMD-Patienten
zu erstellen, welches als Richtlinie dient für die Planung und Auswertung von
klinischen Studien, zur Verbesserung der Pflegepraxis und der Validierung von
klinischen Biomarkern sowie Patienten-basierten Beurteilungen zum
Krankheitsverlauf.

Ãœber Santhera
Santhera Pharmaceuticals (SIX: SANN) ist ein auf die Entwicklung und Vermarktung
innovativer Medikamente zur Behandlung seltener neuromuskulärer und
mitochondrialer Krankheiten fokussiertes Schweizer
Spezialitätenpharmaunternehmen. Santheras erstes Produkt Raxone(® )ist in der
Europäischen Union zur Behandlung von Leber Hereditärer Optikusneuropathie
(LHON) zugelassen. Santhera entwickelt Raxone(®)/Catena(®) in den zwei weiteren
Indikationen Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) und primär progredienter Multipler
Sklerose (ppMS), sowie Omigapil für Patienten mit Kongenitaler Muskeldystrophie
(CMD). Für alle diese Krankheiten besteht ein sehr hoher medizinischer Bedarf.
Weitere Informationen zu Santhera finden Sie unter www.santhera.com.

Raxone(® )und Catena(®) sind eingetragene Marken von Santhera Pharmaceuticals.

Für weitere Auskünfte wenden Sie sich bitte an:

Thomas Meier, PhD, Chief Executive Christoph Rentsch, Chief Financial
Officer Officer

Telefon +41 61 906 89 64 Telefon +41 61 906 89 65

thomas.meier@santhera.com christoph.rentsch@santhera.com

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Diese Pressemitteilung kann gewisse in die Zukunft gerichtete Aussagen über
Santhera und ihre Geschäftsaktivitäten enthalten. Solche Aussagen beinhalten
gewisse Risiken, Unsicherheiten und andere Faktoren, die zur Folge haben können,
dass tatsächlich erzielte Geschäftsresultate, die finanzielle Verfassung, die
Leistungsfähigkeit und die Zielerreichung wesentlich von dem abweichen, was in
solchen Aussagen implizit oder explizit erwähnt ist. Leserinnen und Leser
sollten diesen Aussagen daher kein übermässiges Gewicht beimessen; dies ganz
besonders nicht im Zusammenhang mit Verträgen oder Investitionsentscheiden.
Santhera übernimmt keine Verpflichtung, diese in die Zukunft gerichteten
Aussagen zu aktualisieren.

Diese Mitteilung ist eine Ãœbersetzung der verbindlichen englischen
Originalversion.

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Mitteilung DMD Update:
http://hugin.info/137261/R/1966015/717909.pdf

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Source: Santhera Pharmaceuticals Holding AG via GlobeNewswire
[HUG#1966015]