Das New England Journal Of Medicine veröffentlicht Studie mit Macitentan (Opsumit) zu Morbidität und Mortalität bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Actelion Pharmaceuticals Ltd /
Das New England Journal Of Medicine veröffentlicht Studie mit Macitentan
(Opsumit) zu Morbidität und Mortalität bei pulmonaler arterieller Hypertonie
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* Macitentan (OPSUMIT®) verringert signifikant das Risiko für Morbiditäts-
oder Mortalitätsereignisse
* Macitentan derzeit weltweit in der behördlichen Überprüfung für die
Zulassung

ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ – 29. August 2013 – Actelion Ltd (SIX: ATLN) gab heute
bekannt, dass die Ergebnisse der SERAPHIN-Studie, der zulassungsentscheidenden
Studie mit Macitentan (Opsumit®) bei Patienten mit pulmonaler arterieller
Hypertonie (PAH), im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht
wurden.

Dr. Tomás Pulido, Professor für Medizin und Leiter der Abteilung für Kardiologie
und Pneumologie am Nationalen Herzzentrum Ignacio Chávez in Mexiko-Stadt,
Hauptautor des Beitrags im NEJM, kommentierte: „Ich bin sehr stolz darauf, zu
dieser aussergewöhnlichen Studie beigetragen zu haben. Die heute im NEJM
veröffentlichten Ergebnisse zeigen die im Rahmen von SERAPHIN, der grössten
jemals durchgeführten Studie bei PAH, gewonnenen wertvollen Langzeitdaten zu
Morbidität/Mortalität. Ich gehe davon aus, dass diese bahnbrechende Studie einen
neuen Standard zur Messung der Wirksamkeit von PAH-Therapien setzt.“

Der Beitrag im NEJM berichtet über die Erkenntnisse aus der SERAPHIN-Studie,
einer Phase-III-Studie mit 742 Patienten, die entweder Macitentan oder Plazebo
erhielten. Das Risiko eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses – primärer
Endpunkt der Studie – wurde bei einer Gabe von 10mg Macitentan gegenüber Plazebo
um 45% (p<0,001) reduziert. Dr. Pulido schloss: "Die SERAPHIN-Studie prüfte anhand eines klar definierten
Endpunkts mehrere Indikatoren für das Fortschreiten der PAH und zeigte auf, dass
Macitentan das Risiko für Morbidität und Mortalität verringerte, sowohl bei
zuvor unbehandelten Patienten als auch bei solchen, die eine PAH-spezifische
Begleitmedikation erhielten.“

Die Wirksamkeit von Macitentan im Hinblick auf den primären Endpunkt liess sich
unabhängig davon beobachten, ob die Patienten bereits mit anderen PAH-Therapien
behandelt wurden. Etwa zwei Drittel der Patienten nahmen bei Studieneintritt
Phosphodiesterase-5-Inhibitoren ein. Macitentan wurde in der SERAPHIN-Studie gut
vertragen. Im Vergleich zu Plazebo traten bei den mit Macitentan behandelten
Patienten bei einem grösseren Anteil Nasopharyngitis (Entzündung des Nasen-
Rachenraums), Kopfschmerzen und Anämie auf. Jeweils ein Patient in jeder
Behandlungsgruppe brach die Behandlung aufgrund von Anämie ab.

Dr. Gérald Simonneau, Professor für Pneumologie und Leiter der Abteilung
Pneumologie und der Intensivstation am Hôpital Kremlin Bicêtre der Universität
Paris-Süd, Berater der SERAPHIN-Studie und einer der federführenden Autoren des
Artikels, kommentierte: „Die heute veröffentlichten Daten sind hochinteressant.
Sie sind sowohl für Patienten als auch für PAH behandelnde Ärzte von grosser
Bedeutung. Zum ersten Mal liegen Daten zu Patienten vor, die über einen solch
langen Zeitraum mit dem Behandlungsergebnis als zentrales Kriterium untersucht
wurden. Die Resultate legen nahe, dass Macitentan nach seiner Zulassung über das
Potenzial verfügt, eine neue Therapieoption für PAH-behandelnde Ärzte und unsere
Patienten zu eröffnen.“

Ein bedeutsamer Behandlungseffekt war auch beim kombinierten sekundären
Endpunkt, der Messung der Auswirkung von Macitentan auf Spitaleinweisungen im
Zusammenhang mit PAH oder den Eintritt des Todes infolge PAH, zu beobachten. Bei
der Behandlungsgruppe mit 10mg Macitentan zeigte sich gegenüber Plazebo eine
Verringerung der Risikos für Hospitalisierung und Tod um 50% (p<0,001). PAH ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen
Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten
gekennzeichnet ist. In den letzen zehn Jahren haben bedeutende Fortschritte in
der Therapie zu Verbesserungen des Behandlungserfolgs geführt. Trotz dieser
Fortschritte auf dem Gebiet der PAH sind die Ãœberlebensraten aber viel zu
niedrig, und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar.

Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, kommentierte: „Die heutige
Veröffentlichung im New England Journal of Medicine zeigt, was sich erreichen
lässt, wenn man Arzneimittelforschung auf höchstem Niveau mit profunder
klinischer Entwicklung verbindet. Von besonderer Bedeutung für diese
Veröffentlichung war das entschiedene Engagement von PAH-Patienten und ihrer
behandelnden Ärzte. Die Daten aus dieser positiven Studie mit Macitentan
schaffen die Grundlage für die weltweit laufenden Anträge zur behördlichen
Zulassung, und wir werden auch weiterhin in engem Kontakt mit den
Gesundheitsbehörden daran arbeiten, diese potenziell bedeutende PAH-Therapie so
schnell wie möglich den Patienten zugänglich zu machen.“

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ANMERKUNGEN FÃœR HERAUSGEBER

ÜBER DIE IM NEJM VERÖFFENTLICHTEN STUDIENDATEN
Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Plazebo (n=250), Macitentan
3mg (n=250) oder Macitentan 10mg (n=242). Der primäre Endpunkt wurde bei
46,4%, 38,0% und 31,4% der Patienten in der entsprechenden Gruppe erreicht. Das
Hazard Ratio für Macitentan 3mg gegenüber Plazebo lag bei 0,70 (97,5%
Konfidenzintervall, 0,52 bis 0,96; p=0,01),  das Hazard Ratio für Macitentan
10mg gegenüber Plazebo lag bei 0,55 (97,5% Konfidenzintervall, 0,39 bis 0,76;
p<0,001). Eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie war das
beim primären Endpunkt am häufigsten auftretende Ereignis. Die Wirkung von
Macitentan auf diesen Endpunkt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine
Grundtherapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfolgte. [1]

ÜBER DAS IM NEJM BERICHTETE SICHERHEITS- UND VERTRÄGLICHKEITSPROFIL
Macitentan wurde im Rahmen der SERAPHIN-Studie gut vertragen. Die Häufigkeit der
berichteten Nebenwirkungen sowie der Abbruch der Behandlung aufgrund von
Nebenwirkungen war bei allen Gruppen vergleichbar. Bei den mit Macitentan
behandelten Patienten kam es im Vergleich zu Plazebo weniger häufig zum
Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen. In den mit Macitentan 3mg und 10mg
behandelten Patientengruppen lag der Anteil der Patienten, bei denen
schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet wurden, bei 52% beziehungsweise 45%;
 in der Plazebogruppe lag dieser Wert bei 55%.

Im Vergleich zu Plazebo traten bei den mit Macitentan behandelten Patienten bei
einem grösseren Anteil Nasopharyngitis (Entzündung des Nasen-Rachenraums),
Kopfschmerzen und Anämie auf. Jeweils ein Patient in jeder Behandlungsgruppe
brach die Behandlung aufgrund von Anämie ab.

Leber-Alanin oder Aspartat-Aminotransferasewerte von mehr als dem Dreifachen des
oberen Normwerts wurden bei 4,5 Prozent der Patienten in der Plazebogruppe, bei
3,4 Prozent der Patienten mit 10 mg Macitentan und bei 3,6 Prozent der Patienten
mit 3 mg Macitentan beobachtet. Zwischen Macitentan und Plazebo konnte ausserdem
kein Unterschied bezüglich der Flüssigkeitsretention (Ödem) beobachtet werden.
[1]

ÜBER MACITENTAN (OPSUMIT®)
Macitentan (Opsumit®) ist ein neuartiger dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist
(ERA), der aus einem zielgerichteten Entdeckungsprozess mit dem Ziel
hervorgegangen ist, einen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit optimierten
ERA zu entwickeln [3]. Macitentan zeichnet sich durch verschiedene Eigenschaften
aus, die potenziell von klinischem Nutzen sein könnten. Hierzu zählen eine in
präklinischen in-vivo-Versuchen beobachtete verstärkte Wirksamkeit gegenüber
anderen ERAs, die auf eine anhaltende Bindung an den Rezeptor zurückzuführen ist
[4] sowie physikalisch-chemische Eigenschaften, die eine erhöhte Durchdringung
des Gewebes ermöglichen [5]. Pharmakologische Studien weisen auf eine geringe
Neigung von Macitentan zu Arzneimittelinteraktionen hin [6, 7, 8].

ÃœBER DIE SERAPHIN-STUDIE
SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial
Hypertension to Improve cliNical outcome – Studie mit einem Endothelin-Rezeptor-
Antagonisten bei pulmonaler arterieller Hypertonie zur Verbesserung des
klinischen Verlaufs) war die bisher grösste randomisierte, kontrollierte
Langzeitstudie bei PAH-Patienten mit einem klar definierten primären
Morbiditäts- und Mortalitätsendpunkt [2]. Die zulassungsentscheidende Phase-III-
Studie war darauf angelegt, die Wirksamkeit und Anwendungssicherheit von
Macitentan (Opsumit®), einem neuartigen, aus einem zielgerichteten
Forschungsprozess hervorgegangenen, dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, zu
evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Eintreten des ersten
Ereignisses hinsichtlich Morbidität und Gesamtmortalität bei Patienten mit
symptomatischer PAH festgelegt.

Die globale Patientenrekrutierung war im Dezember 2009 mit insgesamt 742
Patienten abgeschlossen worden. Die Patienten erhielten randomisiert entweder
zwei verschiedene Dosierungen Macitentan (3mg und 10mg einmal täglich) oder
Plazebo in einem Verhältnis von 1:1:1. Die Verabreichung einer PAH-spezifischen
Grundmedikation in Form eines PDE-5-Inhibitors oder oraler/inhalierter
Prostanoide während der Studie war gestattet. Die ereignisgetriebene (event
driven) Studie wurde in 151 Prüfzentren in fast 40 Ländern in Nord- und
Lateinamerika, Europa, im asiatisch-pazifischen Raum und in Afrika durchgeführt
und im ersten Halbjahr 2012 abgeschlossen. Bei 287 Patienten trat ein der
Erkrankung zuzuordnendes klinisches Ereignis auf.

ÜBER DIE ZULASSUNGSANTRÄGE FÜR MACITENTAN (OPSUMIT®) BEI DEN GESUNDHEITSBEHÖRDEN
Am 22. Oktober 2012 berichtete Actelion über die Einreichung eines
Zulassungsantrags (NDA РNew Drug Application) bei der amerikanischen Beh̦rde
FDA (Food and Drug Administration) für Macitentan (Opsumit®) bei Patienten mit
pulmonaler arterieller Hypertonie.

Am 22. November 2012 teilte Actelion mit, dass der bei der Europäischen
Zulassungsbehörde EMA eingereichte Zulassungsantrag von der Behörde zur Prüfung
angenommen worden sei.
Weitere Zulassungsanträge werden in Kanada, der Schweiz, Australien, Taiwan und
Mexiko geprüft.

ÃœBER PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE [9, 10]
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche
Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und
Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind
unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim
Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und
schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und
schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Hierzu zählen die
idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und die PAH infolge
Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.
In den letzen zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der
Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von
Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergehen. Zu den Arzneimitteln,
die auf die drei, in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways)
ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline
und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich
die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der
Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten
Krankheitsprogression heute verändert. Ein verbessertes Verständnis der
Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus
randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige
therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine
Kombinationstherapie nahe.

Trotz dieser Fortschritte auf dem Gebiet der PAH sind die Ãœberlebensraten viel
zu niedrig, und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar.

Literaturhinweis

1. Pulido T et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary
Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013;369:809-18.

2. Eine allgemeine Diskussion der klinisch bedeutsamen Endpunkte für das
Behandlungsergebnis findet sich in: Proceedings of the 4th world symposium
on pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl).

3. Bolli MH et al. The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-
pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N—propylsulfamide (Macitentan), an
Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist. J Med Chem.
2012; 55:7849-61.

4. Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, Clozel M, Nayler O (2012). Slow
Receptor Dissociation Kinetics Differentiate Macitentan from Other
Endothelin Receptor Antagonists in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells.
PLOS ONE 7(10): e47662. doi:10.1371/journal.pone.0047662

5. Iglarz M et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-
targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther.
2008;327(3):736-45.

6. Sidharta PN et al. Macitentan: Entry-into-humans study with a new
endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(10):977-84

7. Bruderer S et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of
macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica.
2012 Sep;42(9):901-10

8. Bruderer S et al. Effect of cyclosporine A and rifampin on the
pharmacokinetics of macitentan, a tissue-targeting dual endothelin
receptor antagonist. AAPS J. 2012;14(1):68-78.

9. Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al; ESC Committee for Practice
Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary
hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary
Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European
Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart
and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30:2493-537

10. Benza RL, Miller DP, Barst RJ, Badesch DB, Frost AE, McGoon MD. An
evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary
arterial hypertension from REVEAL. Chest 2012;142:448-56.

Actelion Ltd
Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in
Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer®, ist ein zur
Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-
Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer® durch eigene
Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten
Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan,
Kanada, Australien und der Schweiz. Actelion, 1997 gegründet, ist ein weltweit
führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die
Gefässwand vom Blutstrom. Mit über 2.300 Mitarbeitenden konzentriert sich
Actelion darauf, innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem
Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Actelion Aktien werden an
der SIX Swiss Exchange (Symbol: ATLN) im Rahmen des Blue-Chip-Index SMI (Swiss
Market Index SMI®) gehandelt.

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